Peptide-1 simile al glucagone (GLP-1)è un ormone secreto dall'intestino, che può penetrare la barriera emato{0}}encefalica e penetrare nel centro di comando del cervello per sopprimere l'appetito; D'altro canto, può agire sulla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e del sistema nervoso periferico, rallentando lo svuotamento gastrico e aumentando il tempo di permanenza del cibo nello stomaco. Questo non solo aiuta ad alleviare le fluttuazioni di zucchero nel sangue, ma migliora anche la sazietà. Di conseguenza, il GLP-1 è diventato un obiettivo di punta nel campo della perdita di peso, raggiungendo sia l’integrazione interna che quella esterna. Negli ultimi anni, gli agonisti del recettore del GLP-1 che imitano il GLP-1 naturale hanno ottenuto un ampio riconoscimento nel campo della perdita di peso.
Nel frattempo, un altro ormone intestinale,peptide a rilascio simile all'insulina dipendente dal glucosio (GIP), è anche considerato un potenziale obiettivo di perdita di peso, apparendo tipicamente come un "aiutante" del GLP-1. La coattivazione dei recettori GIP e dei recettori GLP-1 può svolgere un ruolo sinergico nel controllo del peso, ad esempio, in Cina, l’agonista approvato del doppio recettore GLP-1/GIP Polvere di tirzepatidepuò raggiungere una perdita di peso fino al 21%. Tuttavia, sebbene l’effetto di perdita di peso sia supportato dall’uso di Tirzepatide, ci sono ancora molti misteri sul meccanismo sinergico del GIP a causa della nostra comprensione incompleta di esso.
Quali sono i vantaggi dei doppi agonisti dei recettori GLP-1/GIP?
La ricerca tradizionale suggerisce che i doppi agonisti del recettore GLP-1/GIP (come la polvere API terzapitide) mostrano un'eccellente perdita di peso e un miglioramento metabolico principalmente grazie al loro triplo meccanismo sinergico e ai molteplici benefici metabolici.
1, miglioramento dell'effetto sinergico a doppio bersaglio
GLP-1 (glucagon like peptide-1) and GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) are two important intestinal insulinotropic hormones in the human body, which complement each other by activating different receptors. GLP-1 mainly inhibits appetite, delays gastric emptying, and promotes insulin secretion; GIP enhances insulin sensitivity and promotes glucose uptake in adipose tissue. The synergistic effect of the two can produce a "1+1>2", che è superiore a un singolo agonista del GLP-1 nella perdita di peso, nella riduzione della glicemia e nel miglioramento metabolico.
2, miglioramento rivoluzionario nell'effetto di perdita di peso
Studi clinici hanno dimostrato che il trattamento con tiltrotide per 72 settimane può ottenere una perdita di peso media del 22,5% (circa 24 chilogrammi), che è significativamente migliore rispetto al 16,0% ottenuto consemaglutide. Questo eccellente effetto dimagrante deriva da: ① maggiore soppressione dell'appetito (doppia attivazione del centro di alimentazione ipotalamico); ② Svuotamento gastrico ritardato più significativo; ③ Promuovere la conversione del tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno e aumentare il consumo di energia; ④ Migliorare la struttura del microbiota intestinale e formare un ciclo positivo di "perdita di peso - miglioramento del microbiota - miglioramento del metabolismo".
3, molteplici benefici metabolici
Oltre alla perdita di peso, i doppi agonisti GLP-1/GIP hanno mostrato effetti protettivi su più sistemi di organi: ① sistema cardiovascolare - riducendo il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) del 20%; ② Il fegato - migliora significativamente la steatoepatite non alcolica (NASH) e riduce il contenuto di grasso nel fegato; ③ Rene - Ritardare il declino della funzionalità renale e ridurre l'escrezione proteica urinaria; ④ Sindrome metabolica: miglioramento completo degli indicatori metabolici come zucchero nel sangue, lipidi nel sangue e pressione sanguigna.
Qual è la ricerca più recente sui doppi agonisti dei recettori GLP-1/GIP?
Recentemente, un articolo pubblicato su Cell Metabolism ha rivelato che i recettori GIP sono altamente espressi in regioni chiave del cervello (come il nucleo arcuato ipotalamico, l’eminenza mediana, ecc.) che regolano l’appetito, specialmente negli oligodendrociti dell’eminenza mediana. L'oligodendrocita è la cellula chiave nel sistema nervoso centrale per formare la guaina mielinica e la sua funzione è simile allo "strato isolante" dell'assone nervoso, che può accelerare la conduzione del segnale nervoso.
Si è scoperto che l'attivazione dei recettori GIP sugli oligodendrociti può migliorare significativamente la loro sopravvivenza e funzione e promuovere la mielinizzazione dei neuroni. Ancora più importante, l'attivazione del recettore GIP apre un "canale veloce" affinché il GLP-1 entri nel cervello attraverso due meccanismi: il primo è quello di aumentare la permeabilità vascolare e aiutare il GLP-1 ad attraversare la barriera emato{5}}encefalica aumentando-regolando l'espressione del VEGF-A; In secondo luogo, utilizzando gli assoni mielinizzati come canali, il GLP-1 può entrare direttamente nel cervello lungo i percorsi neurali, aggirando la limitazione della barriera emato-encefalica.
Gli esperimenti hanno confermato che l'agonista del recettore GIP può migliorare la distribuzione e il targeting dell'agonista del recettore GLP-1 nelle regioni cerebrali chiave della regolazione dell'appetito. Questo effetto sinergico migliora significativamente l'effetto di soppressione dell'appetito del GLP-1 e questo effetto dipende interamente dall'espressione e dall'attivazione del recettore GIP sugli oligodendrociti.
Inoltre, lo studio ha anche rivelato un nuovo meccanismo di inibizione dell’appetito del GLP-1: i neuroni della vasopressina nel nucleo paraventricolare ipotalamico sono i mediatori chiave dell’inibizione dell’appetito del GLP-1 e l’inibizione della sua attività può eliminare completamente l’effetto di perdita di peso del GLP-1.
Per riassumere, GIP non solo partecipa alla regolazione metabolica, ma può anche migliorare significativamente l'efficienza e il targeting del GLP-1 che entra nel cervello migliorando la permeabilità della barriera emato-encefalica e fornendo percorsi assonali, il che spiega perché i doppi agonisti GLP-1/GIP sono superiori ai singoli agonisti GLP-1 nella perdita di peso e nel miglioramento metabolico a livello del meccanismo. Questa scoperta fornisce una base teorica fondamentale per lo sviluppo di una nuova generazione di farmaci terapeutici per le malattie metaboliche.
Qual è la direzione futura del suo sviluppo?
Il successo dei doppi agonisti GLP-1/GIP ha stimolato un'ondata di ricerca e sviluppo per agonisti multi-target. Attualmente, gli agonisti dei tripli recettori GLP-1/GIP/GCG (comeritaglutide) sono entrati in studi clinici di fase III e hanno dimostrato un'efficacia superiore nella perdita di peso (perdita di peso del 28,7% a 68 settimane). Inoltre, sono in fase di sviluppo rapido anche diverse forme di dosaggio innovative, che in futuro forniranno più opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da obesità e malattie metaboliche.
In generale, il doppio agonista GLP-1/GIP ha ottenuto progressi rivoluzionari nella perdita di peso, nella riduzione del glucosio, nella protezione cardiovascolare e in altri aspetti attraverso la sinergia a doppio bersaglio, diventando un’importante pietra miliare nel campo del trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2. D'altro canto, le materie prime a doppio agonista del recettore GLP-1/GIP della nostra azienda hanno raggiunto un valore globale di leadership tecnologica, qualità affidabile e vantaggio in termini di costi.
Vantaggio tecnico: utilizziamo la tecnologia di sintesi in fase solida-peptidica combinata con la cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS) per il controllo completo della qualità del processo, garantendo una purezza del prodotto superiore o uguale al 99,5% e un rigoroso controllo del contenuto di impurità inferiore allo 0,1%. Attraverso una tecnologia di modifica mirata, abbiamo ottenuto una fusione precisa delle sequenze GLP-1 e GIP, con siti attivi intatti e un'attività biologica significativamente migliore rispetto a un singolo agonista. La tecnologia di modifica della catena laterale degli acidi grassi estende l'emivita-a 7-10 giorni, soddisfacendo la domanda di formulazioni a lunga durata d'azione.
Sistema di qualità: abbiamo superato la certificazione GMP e stabilito un sistema di tracciabilità della qualità del processo completo dall'approvvigionamento delle materie prime, alla produzione, all'ispezione fino allo stoccaggio. Ogni lotto di prodotti viene fornito con un rapporto di analisi (COA) completo, inclusi indicatori chiave come purezza HPLC, analisi della sequenza di aminoacidi, conferma del peso molecolare mediante spettrometria di massa, test delle endotossine, ecc. Il nostro studio sulla stabilità mostra che il prodotto può essere conservato stabilmente per 24 mesi a -20 gradi, garantendo affidabilità di fornitura a lungo termine.
Efficacia dei costi: attraverso l'ottimizzazione dei processi e la produzione su larga-scala, abbiamo ottenuto una riduzione di oltre il 30% dei costi delle materie prime pur mantenendo una qualità costante. Forniamo servizi personalizzati in grado di adattare sequenze, siti di modifica e specifiche di imballaggio in base alle esigenze del cliente, supportando una fornitura flessibile a livello di grammo o chilogrammo. Inoltre, disponiamo di un sistema completo di catena di fornitura che garantisce la consegna tempestiva delle materie prime e accorcia il ciclo di ricerca e sviluppo.
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