SR9011 ·è un farmaco di ricerca sviluppato dal professor Thomas Burris di Scripps come agonista di Rev-ErbAα con una concentrazione inibitoria semi-massima (IC50) = 790 nM per Rev-Erbα e IC50= 560 nM per Rev-ErbAβ. È stato utilizzato nello studio della regolazione del ritmo circadiano e dei suoi legami con la funzione del sistema immunitario, l'infiammazione e il cancro.
L'orologio biologico controlla una varietà di funzioni fisiologiche, come il metabolismo, la proliferazione cellulare e l'infiammazione. Ora, Sulli et al. Scrivi sulla natura. È stato riferito che il componente biologico dell'orologio Rev-erb α (noto anche come nr1d1) e Reverb β (noto anche come nr1d2), sono recettori ormonali nucleari che inibiscono diversi percorsi legati alla tumorigenesi, forse una nuova strategia antitumorale.
Due agonisti Rev-erb recentemente sviluppati sr9009 e sr9011 mostrano attività di riduzione dell'obesità nei modelli murini modificando l'espressione degli enzimi coinvolti nel metabolismo e nel trasporto degli acidi grassi. Queste osservazioni hanno portato Sulli et al. Studiare se il potenziamento della funzione inibitoria di Reverb può anche inibire l'espressione di geni attivati in modo anomalo nelle cellule tumorali. Satchidananda Panda, l'autore principale dello studio, ha spiegato: Le cellule tumorali prosperano nei cambiamenti nell'omeostasi metabolica. Pertanto, la riattivazione dei componenti dell'orologio biologico può essere un nuovo metodo per far perdere alle cellule tumorali lo stato metabolico che promuove la crescita del tumore.
SR9009 e SR9011 inducono l'apoptosi in una serie di linee cellulari tumorali, tra cui melanoma, leucemia, cancro al cervello, cancro al seno e cancro al colon e cellule guidate da diversi oncogeni, tra cui HRAS, KRAS, BRAF e CTNNB1 codifica. β- Catenina) o deficit di PTEN, con poca tossicità per le cellule normali. Questa selettività suggerisce che sr9009 e sr9011 possono influenzare i processi specifici per la sopravvivenza delle cellule tumorali, come l'autofagia e la lipogenesi de novo, che sono strettamente regolati da Reverb. Non importa dove o come inizia il cancro, tutte le cellule tumorali hanno bisogno di più nutrizione e più materiali riciclati per costruire nuove cellule, ha detto il panda. Infatti, il numero di autofagi trattati con sr9009 e sr9009 è aumentato. Ha anche ridotto l'espressione degli enzimi lipogenici acido grasso sintasi (FAS) e stearoil COA desaturasi 1 (SCD1).
Successivamente, sfruttando il fatto che sr9009 può attraversare la barriera emato-encefalica e valutando se l'attivazione di Rev-erb può essere un trattamento, gli autori hanno testato sr9009 in vivo in due modelli murini di glioblastoma. Sr9009 riduce la crescita del glioblastoma, induce l'apoptosi e sottoregola l'espressione del gene dell'autofagia. L'efficacia di sr9009 è simile a quella di temozolomide, che è l'attuale trattamento standard per il glioblastoma, sebbene non sia tossico.
Questo studio suggerisce che lo sviluppo di farmaci per l'orologio biologico può fornire uno strumento efficace per il trattamento del cancro.
Questo studio dimostra che lo sviluppo di farmaci mirati all'orologio biologico può fornire strumenti efficaci per il trattamento del cancro e migliorare la possibilità di sviluppare farmaci per manipolare l'orologio biologico. Questi farmaci possono non solo trattare il cancro, ma anche trattare altre malattie che possono essere correlate ai disturbi del ritmo circadiano.