Ulipristal può diventare una nuova nemesi per i fibromi uterini?

Il meccanismo dei fibromi uterini non è attualmente chiaro, ma molti studi hanno rivelato che si tratta di un tumore ormono-dipendente la cui crescita è strettamente correlata agli estrogeni e al progesterone. Circa il 30% delle pazienti può manifestare sintomi quali sanguinamento irregolare, dismenorrea e fibromi uterini che colpiscono l'utero, portando alla sterilità. Attualmente, il trattamento chirurgico è il trattamento principale per i fibromi uterini, ma il tasso di recidiva postoperatoria è elevato e mancano di prodotti in grado di controllarne la progressione a lungo termine.Polvere di acetato di ulipristalè un modulatore selettivo del recettore del progesterone sviluppato da HRA Pharmaceuticals. È stato approvato per la commercializzazione dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nell'agosto 2010 con il nome commerciale Ella. Utilizzato per la prevenzione della gravidanza entro 120 ore dopo un'attività sessuale non protetta o un fallimento contraccettivo noto o sospetto.

 

Ulipristal può controllare i fibromi uterini?

Le ultime ricerche hanno scoperto che, come modulatore selettivo del recettore del progesterone, l'Ulipristal acetato (denominato UPA in questo articolo) può ridurre significativamente il volume dei fibromi, controllare i sintomi del sanguinamento e può essere utilizzato prima dell'intervento per ridurre la difficoltà chirurgica. Per i pazienti che attualmente hanno necessità di fertilità, l’uso intermittente dell’UPA può ridurre i fibromi a dimensioni tali da non richiedere un trattamento chirurgico, dando speranza di fertilità ai pazienti. Per le pazienti con fibromi multipli durante la perimenopausa, l'uso intermittente di UPA fino alla menopausa può impedire loro di sottoporsi a isterectomia.

 

 

Revisione delle sperimentazioni cliniche del CDB-2914

Modulatore selettivo del recettore del progesterone
Inibire selettivamente Pg, ma non E2.
PERLA I:	Rispetto al placebo, l’applicazione preoperatoria di UPA 13w ha ridotto significativamente il sanguinamento correlato al fibroma uterino e ha ridotto il volume del tumore.
PERLA II:	5 mg/die o 10 mg/die UPA 3m non sono inferiori aacetato di leuprorelinanel controllo del sanguinamento.
PERLA III:	L'applicazione a lungo termine del ciclo UPA (UPA 10 mg 3m) *4 può controllare efficacemente il sanguinamento correlato al fibroma uterino e ridurre il volume del tumore, senza causare lesioni endometriali, con elevata sicurezza.
Perla IV:	L'applicazione a lungo termine di 5 mg/die e 10 mg/die (intermittente 12w+10-18d) può controllare bene i sintomi della menorragia. Sebbene l’effetto del ciclo singolo di 10 mg/die sia migliore, il tasso di amenorrea di 5 mg/die ha raggiunto l’80% in due settimane, il che può soddisfare le esigenze cliniche.

 

Nuovi esperimenti osservativi nel Regno Unito

Studi clinici multicentrici, prospettici, osservazionali

Inclusione dei pazienti: donne in premenopausa con fibromi uterini sintomatici, indicazioni chirurgiche e uso preoperatorio dell'UPA

Luogo di ricerca: 73 centri clinici in Europa (Germania, Francia, Inghilterra, Portogallo, Romania, Svezia, Polonia, Ungheria, Slovenia, Australia)

Periodo di ricerca: 24 maggio2014-16 aprile 2012

 

Farmaci e piano di follow-up

UPA 5 mg/die per non più di 3 mesi (approvato dall'Agenzia europea per i medicinali)

Il follow-up verrà condotto ogni 3, 6, 9, 12 e 15 mesi dopo l'arruolamento per registrare i cambiamenti nel dosaggio dell'UPA, i sintomi dei fibromi uterini, il successivo stato chirurgico/trattamento, le reazioni avverse gravi/generali, ecc.

Secondo il sistema di punteggio Clinical Global Impression Improvement, viene assegnato un punteggio di miglioramento dei sintomi (1 punto per un miglioramento significativo -7 punti per un peggioramento significativo)

Utilizzando la Patient Treatment Benefit Scale (PTBS) per valutare il grado di miglioramento dei sintomi dei pazienti, i pazienti si sono valutati in base alle loro sensazioni negli ultimi 3 mesi, con 1-miglioramento significativo; 2- Miglioramento; 3- Nessuna differenza; 4- Deterioramento

Punteggio di gravità dei sintomi UFS QoL Valutazione della gravità dei sintomi del paziente

Durante il processo di follow-up, se si verificano varie alterazioni endometriali (iperplasia semplice/complessa, trasformazione maligna, ecc.), devono essere ottenute sezioni patologiche e consegnate ai patologi per la valutazione

 

Intenzione di follow-up del paziente

Tabella 1
Disposizione del paziente.	Popolazione dello studio dell'insieme di analisi
Numero di pazienti al basale	1473
Visita 1 (al mese 3)	1262
Visita 2 (al mese 6)	1020
Visita 3 (al mese 9)	806
Visita 4 (al mese 12)	735
Visita 5 (al Mese 15)	636
Visita di fine studio	1473
Visita non programmata	488
ª Ai pazienti che avevano interrotto lo studio durante lo studio è stato chiesto di completare una visita di fine studio
L'età media è di 42 anni, con 40-50 anni che rappresentano il 58% e 30-40 anni che rappresentano il 25%

 

Trattamento di follow-up UPA

571 (38,8%) pazienti sono stati sottoposti a successivo trattamento chirurgico con un intervallo medio di 11 settimane, tra ♦ Fibromi scavatori 277 (48,5%) ◆ Resezione uterina 227 (39,8%) Embolia vascolare 23 (4%) Danno endometriale 14 (2,5%) Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità 2 (0,4%) ◆ Altri 28 (4,9%)

 

Miglioramento dei sintomi del paziente

Dopo 3 mesi di terapia, il 65,7% dei pazienti riteneva che i propri sintomi fossero "significativamente migliorati" Il punteggio Clinical Global Impression Improvement ha mostrato che al 3-mese di follow-up, il 60,1% dei pazienti presentava sintomi clinici "significativi o relativamente migliorati", seguito dal 47,9% alle successive 4 visite di follow-up, il 48,5%, 48,4%, 51,2% Il punteggio di gravità dei sintomi UFS QoL è diminuito da una media iniziale di 25 punti a una media di 15 punti

 

Sicurezza

331 (22,5%) persone hanno manifestato reazioni avverse, per un totale di 691 eventi avversi e 523 eventi avversi si sono verificati durante il trattamento con UPA. Tra le reazioni avverse verificatesi durante il periodo di non trattamento, 359 eventi avversi sono stati considerati correlati al trattamento con UPA.

Al 3-mese di follow-up, l'incidenza dell'ispessimento endometriale era dell'8,9% e il 2,8% delle pazienti aveva uno spessore superiore a 1,6 cm

Trenta pazienti sono state sottoposte a biopsia endometriale e sono stati inviati un totale di 33 campioni. Sono stati riscontrati 14 (1,0%) casi di modulatori selettivi del recettore del progesterone associati a cambiamenti endometriali (PAEC), con 9 (0,6%) casi di iperplasia endometriale semplice, 2 ({{8} },1%) casi di iperplasia atipica e 2 (0,1%) casi di adenocarcinoma endometriale.

Dopo la revisione patologica finale, 2 casi di iperplasia atipica sono stati diagnosticati come PAEC, mentre solo 5 casi sono stati confermati come PAEC nei PAEC originali. Molti altri campioni non sono stati ricontrollati, con il risultato che non è stata formulata una diagnosi chiara.

 

Modulatori del recettore del progesterone associati a cambiamenti endometriali (PAEC)

 

Modulatori selettivi del recettore del progesterone associati a cambiamenti endometriali L'UPA può indurre una serie di cambiamenti morfologici nell'endometrio, inclusi cambiamenti nelle grandi ghiandole cistiche e nei componenti stromali (fibroblasti e vasi sanguigni), noti come cambiamenti endometriali associati al modulatore del recettore del progesterone (PAEC).

 

Reazioni avverse gravi

1: Tra queste, 77 reazioni avverse sono state considerate come "eventi avversi gravi (SAE)", verificatesi in 57 pazienti e 34 durante il trattamento con UPA.

2: Nel SAE si sono verificati 2 casi di cancro dell'endometrio, 2 casi di sarcoma uterino e 1 caso di leiomiosarcoma. I ricercatori sul leiomiosarcoma ritenevano che fosse correlato al trattamento con UPA: la paziente aveva 55 anni, G1P1, e non presentava alcun miglioramento dei sintomi del fibroma uterino o riduzione del volume del fibroma dopo 3 mesi di trattamento con UPA. Due mesi e mezzo dopo la fine del trattamento, è stata eseguita un'isterectomia e l'esame patologico ha mostrato un leiomiosarcoma. Successivamente, ricevere un trattamento di follow-up.

3: Il fibrosarcoma è raro nell'utero e ha una bassa possibilità di confusione con i fibromi uterini al momento dell'inclusione. Pertanto, i ricercatori ritengono che la neoplasia in questo caso possa essere correlata al trattamento con UPA

 

Discutere

1: L’UPA può essere applicato in sicurezza ai fibromi uterini

2: Tutti i pazienti avevano indicazioni chirurgiche al momento dell'arruolamento. Dopo 3 mesi di UPA, solo il 38,8% dei pazienti è stato sottoposto a intervento chirurgico, indicando che l’uso dell’UPA può prolungare o ritardare il tempo dell’intervento e persino alcuni pazienti evitano il trattamento chirurgico

3: Può verificarsi PAEC, ma può essere completamente invertito dopo l’interruzione del trattamento con UPA. Le pazienti devono essere sottoposte a biopsia endometriale prima del trattamento iniziale con UPA per escludere il cancro dell'endometrio.

4: Dopo la sospensione del farmaco, le reazioni avverse della paziente sono diminuite significativamente, ma il punteggio di gravità dei sintomi UFS QoL ha continuato a diminuire, indicando che l'UPA ha un effetto ritardante significativo e può controllare i fibromi uterini durante un periodo di interruzione

 

Vantaggi e svantaggi

vantaggio

Studio osservazionale su un ampio campione, il primo gruppo di studi iniziato subito dopo l’approvazione dell’UPA per i fibromi uterini in Europa nel 2012

Prospettive applicative uniche proposte

Insufficiente

Gli studi osservazionali senza controlli non sono convincenti

Dati incompleti, informazioni mancanti su sintomi, reazioni avverse, ecc

 

Prospettive e prospettive

L'UPA ha buone prospettive per l'applicazione clinica. Attualmente mancano farmaci orali in grado di controllare i fibromi uterini a lungo termine, ad eccezione del GnRH-a. L’emergere dell’UPA colma questa lacuna

♦ Farmaci intermittenti sostenibili (UPA3m+intermittente 10-18d), della durata di 1 anno o più

♦ Adatto a popolazioni speciali:

♦ 1. Per le pazienti in perimenopausa, dovrebbero essere assunti farmaci per via orale per evitare il trattamento chirurgico;

♦ 2. Le pazienti con necessità di fertilità possono concepire a breve termine dopo aver controllato i loro sintomi;

Svantaggi: prezzo costoso, frequenti reazioni avverse

L'UPA è stato approvato in Europa per il trattamento dei fibromi uterini sintomatici con 5 mg/giorno o per ridurre il volume dei fibromi prima dell'intervento chirurgico, ma la singola applicazione non deve superare i 3 mesi. Dopo lo studio PEARL, la FDA americana dovrebbe approvare la sua richiesta.

 

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